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肠道微生态变化及临床应用

近年来,随着基因组学、蛋白组学、代谢组学及分子生物学技术的进展,人类对人体微生态系统的认识步入了新境界。据估计,肠道微生态大约有15000~36000个菌种J,几乎参与了所有与肠道有关的人体生理功能。Ley等证实,肠道微生态改变与肥胖密切相关;O’Hara等认为,肠道微生态是一个代谢器官;Cani等进一步提出了肠道微生态系统作为潜在药物治疗靶点的可能性。因此,肠道微生态改变与相关疾病的关联日益受到重视,其临床应用价值也备受关注。

一、肠道微生态的生理性演替

人一生中肠道微生态经历两次大的生理演替:第一次是婴儿出生前无菌的肠道从母体和外界环境中获得以双歧杆菌为主的厌氧菌,这次演替受母体肠道微生态、分娩方式、喂养类型及其他环境因素的影响。剖宫产手术往往可切断从母体继承微生物的途径,新生儿肠道双歧杆菌总数明显低于阴道分娩婴儿,这种现象可以延续到出生后半年。人肠道微生态第一次生理演替的周期大约1年,有学者提出,应该针对这个“窗口期”干预婴儿的肠道微生态以使其更好地适应未来的环境。第二次生理演替发生在幼儿的离乳期,儿童由混合喂养转向成人饮食,此时类杆菌、厌氧链球菌等厌氧菌逐步增多,双歧杆菌的数量逐步减少,而且双歧杆菌的类型也由婴儿型双歧杆菌、短双歧杆菌转变为成人型长双歧杆菌和青春型双歧杆菌。儿童从11岁成长到18岁青春期期间,双歧杆菌和梭菌的丰度高于成人肠道菌群。进入老年期,肠道双歧杆菌数量减少或消失,肠杆菌科和克雷伯菌属的菌种数量增加。从双歧杆菌在肠道微生态生理演替过程中的变化,提示其有抗衰老的作用。从刚出生的婴儿到成人的肠道微生态演替是一个渐进的动态过程。

二、肠道微生态平衡和失调

微生态平衡是指在长期进化过程中形成的正常微生物群与其宿主在不同发育阶段互动的生理性组合。在外界环境影响下,由生理性组合状态转变为病理性组合状态称为微生态失调或菌群失调。研究证实,肠道微生态失调与糖尿病、肥胖症、食物过敏、急或慢性肠道炎症、肿瘤等诸多疾病密切相关。肠易激惹综合征患者的肠道微生态有数量和质量的改变,菌群结构的成分和易感性都有改变。Malinen等采用real-timePCR法定量检测肠易激惹综合征患者的粪便,发现乳酸菌数量减少,韦荣氏球菌属菌种增加。急性胃肠炎时会发生显著的肠道微生态紊乱,且很容易发展成为肠易激惹综合征,称为感染后肠易激惹综合征。Schoepfer等在肠易激惹综合征患者肠道中检测出鞭毛抗体,说明宿主构成了对肠道菌群的特异性免疫。Seksik等使用16SrDNA定量检测Crohn病患者粪便标本,发现细菌浓度明显增高,结肠黏膜黏附有大量大肠杆菌。Crohn病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌门和硬壁菌门的菌种数量减少。大量的炎性肠病患者和动物模型证实,肠道微生态改变促进肠道炎症的发展,抗生素对炎性肠病有效口,但这些肠道微生态的改变是炎性肠病的发病因素还是炎性肠病的继发性改变,目前还不清楚。

结肠癌的发病率与饮食习惯和生活环境关系密切。Burkitt首先报道了非洲土著人结肠癌低发病率的原因是当地传统食谱。有学者报道,结直肠癌和癌前病变患者的肠道菌群结构改变,双歧杆菌和乳杆菌数量减少,肠球菌、肠杆菌与酵母菌数量增加。肠道菌群的代谢产物是结肠癌的诱发因素,肠道细菌含有的7α一脱羟基酶分解胆汁酸为脱氧胆酸

和石胆酸,β-葡萄糖苷酶促使二甲基肼的产生。肠道微生态失调导致机体免疫功能紊乱,也促进结肠癌的发生、发展引。严重的疾病和创伤,如脓毒血症、严重创伤、烧伤等发生时,肠道是一个重要的损伤靶器官,由于缺血、药物、机体应激等因素的影响,肠道微生态严重紊乱、肠屏障功能损伤、肠黏膜通透性增加,这些因素促使菌群移位、肠源性感染的发生,进一步导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭,如伴发肠道微生态严重紊乱和肠运动功能障碍,则患者的致死率提高。对于结直肠术后的肠道微生态紊乱,手术本身对宿主机体的创伤是其根本原因,此外,术后所致的胃肠生理性通道改变、机械性损伤和肠屏障完整性破坏,则更是加重肠道微生态紊乱的因素。胃肠Roux—en-Y旁路术治疗病态肥胖,其理论基础正是通过手术纠正肠道微生态失衡和胃肠运动功能障碍口,手术不仅可导致肠道微生态的改变,而且通过改变肠道微生态成为治疗代谢性疾病的手段。

肠道微生态与肥胖症、糖尿病等代谢性疾病的关系近年逐渐被认识到,肠道微生态的改变可导致宿主的肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病。Turnbaugh等对成年同卵双生和异卵双生女性及其母亲的肠道菌群研究,每个个体在肠道细菌种系水平上有其独特的菌群构成,在基因水平有广泛相似性,提出“核心微生物组”(coremicrobiome)的概念,核心微生物组偏离与宿主生理状态改变密切相关,比如肥胖和消瘦。肠道微生态与基因、环境和人体免疫功能密切相关,有可能成为未来肥胖症、糖尿病预防和治疗的靶标。

药物在发挥其效应的同时通过机体间接或直接对肠道微生物作用而导致肠道微生态失调。抗生素应用不当,特别是抗生素滥用,极易造成肠道微生态失调,并由此可能招致危害性更大的条件致病菌的感染。对于肠道微生态的认识有助于认识感染性疾病的本质,对传统感染理论的认识也将有所修正。对与肠道微生态密切相关的疾病如肠道感染、免疫及功能性疾患的防治,都必须考虑肠道微生态系统的功能、结构和状态。

目前,肠道微生态菌群的检测方法:①传统检测方法:细菌培养,但绝大多数微生物用传统方法无法培养出来,由于菌株的富集或衰减,使监测结果产生较大偏差。②分子生物学技术的检测方法:rRNADNA序列分析、随机扩增多态性分析(RAPD)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、变性梯度凝胶电泳(PCRDGGE)、荧光原位杂交技术、生物芯片技术等。近年来,代谢组学高通量分子生物学技术开始用于分析、检测肠道微生态菌群组分和结构。宏基因组学概念的提出,以种属、人体和群落为研究对象,可在转录水平上了解微生物活性,借助组学数据可详细了解肠道微生物的活性,可望获得代表健康肠道的生物标志,明确肠道微生态改变和代谢及相关疾病的关系。但目前还仅限于科学研究,临床上急需适合推广使用的肠道微生态检测方法。

三、微生态制剂的临床应用

微生态调节剂又称微生态制剂,包括益生菌及其代谢产物和生长促进因子。目前已被确认的几种益生菌有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、鼠李糖乳杆菌等。益生菌利用它们在人体中形成优势菌群,对致病菌进行抑制,从而减少疾病的发生。同时,益生菌在发酵过程中产生的复合代谢物以及多种营养物质,促使人体肠道微生态易于达到一种平衡。至今已开发出的多种微生态制剂,如益生菌、益生元及合生元,已在临床广泛用于改善肠道功能,预防和治疗腹泻及泌尿生殖系统感染,治疗肠易激惹综合征及炎性肠病,增强人体免疫力,缓解变态反应,减少乳糖不耐受症状,预防癌症和抑制肿瘤生长,防止骨质丢失,降低血清中的胆固醇,抗螺旋杆菌,抗衰老等,并取得了良好的临床效果。

已经证实,通过纠正肠道微生态失调,或()使用益生菌能改善和缓解肠易激惹综合征的症状。Hunl证明,使用凝结芽胞杆菌(GBI306086)缓解肠易激惹综合征腹部疼痛和胀气是安全、有效的。干酪乳酸杆菌、乳酸菌及合生元均已被临床研究证实能有效缓解肠易激惹综合征症状。Furrie等使用合生元和长双歧杆菌混合物有效地缓解了溃疡性结肠炎的症状和病程。GarciaVilela等认为酵母菌应该作为Crohn病基本治疗措施。普拉梭菌在Crohn病患者的肠道中是一种抗炎益生菌,可以用于溃疡性结肠炎的治疗心。Hedin等综述了大量鼠李糖乳杆菌GG和复合菌种对于炎性肠病的临床验证,证明益生菌可有效缓解炎性肠病的症状、延缓病程。Francavilla等发现,罗伊乳杆菌(ATCC55730)可减轻和改善幽门螺旋杆菌所致的胃部症状和胃内炎性病理改变。微生态制剂在容量性腹泻、感染性腹泻及抗生素相关难治性腹泻的临床良好效果已经成为共识。SaavedraL证实乳杆菌GG在婴幼儿轮状病毒性腹泻和抗生素相关性腹泻中有明显的效果。新生儿在抗菌治疗的基础上再加双歧杆菌和嗜热链球菌,持续15d,可明显减少抗生素相关性腹泻的发生率,证明了抗生素和益生菌联合应用的有效性。

双歧杆菌能产生脂肪酸cis-9和共扼亚油酸,两者具有抗癌作用。有研究表明,益生元可明显改变结肠癌患者的肠道微生态,使鼠李糖乳杆菌GG和双歧杆菌BB12明显增多,产气夹膜梭状芽胞杆菌明显减少,明显降低息肉患者结直肠上皮细胞增殖和粪水毒性作用。Hatakka等发现,鼠李糖乳杆菌LC705和费罗伊登赖希氏丙酸杆菌联合使用可以减少β葡萄糖醛酸酶的活性,进而增加丙酸杆菌的数量,尽管细菌酶、β-葡萄糖醛酸酶和尿素酶的变化差异无统计学意义,但监测这些酶类潜在的致癌性是必要的。Rafter等钉使用合生元(鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌BB1210g果糖)给患者口服,发现肠道微生态组分有显著的改变,作者推测可能致使肠道代谢发生改变,从而减少了肠上皮细胞毒性和遗传毒性的暴露,减少肠上皮细胞的增殖和改善肠黏膜的结构,最终减少结肠癌的风险因素。此外,有文献报道了益生菌作为肿瘤基因治疗载体的可行性。尽管许多研究提示益生菌具有抗肿瘤作用,目前并没有益生菌抗肿瘤的临床直接证据。

Reddy等使用新霉素和益生元联合进行结肠术前肠道准备,发现肠内粪肠杆菌数量减少和术后菌群移位的发生率降低。乳酸菌合生元可明显降低肝移植术后感染率。Sugawara等在因胆管癌行肝叶切除术的患者中发现,口服益生元能增强机体免疫反应,减轻术后炎症反应,改善肠道菌群微环境,从而减少术后的并发症。Pitsouni等研究了733例患者,术后肺炎、胆管炎、任何感染以及术后住院时间和抗生素治疗时间在接受微生态制剂治疗组明显降低,微生态制剂能降低腹部手术后的感染率。Liu等研究证明,围手术期口服益生菌,能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症发生率。但有学者认为,微生态制剂在一些临床领域的应用效果尚缺乏充分的证据,在对一些急、危、重症患者的临床治疗效果尚存争议。Oldh等分别在20022007年观察到益生菌有降低重症急性胰腺炎患者继发性感染发生率的作用。而2008Besselink等报道,预防性使用益生菌并没有降低重症急性胰腺炎患者的继发性感染率,而且还增加了肠缺血、多器官衰竭的发生率。McClave等随后在2009年针对两种不同的研究结果进行比对、研究后认为,两者使用的菌种、给予的方法等差异是导致两者相反研究结果的原因。

至于微生态制剂临床应用的适应证,Floch等认为,治疗儿童急性感染性腹泻、乳糖不耐受症,预防抗生素引起的腹泻、儿童住院和其他途径感染引起的腹泻强烈推荐使用;预防和缓解回肠炎、儿童遗传性过敏疾病,预防手术后感染推荐使用;预防旅行者腹泻、由严重急性胰腺炎引起的败血症,缓解溃疡性结肠炎,降低胆固醇,预防或辅助治疗HP,预防或治疗肠易激惹综合征建议使用。微生态制剂广泛应用的同时,有关其应用安全问题也时有报道,至今尚无足够的证据证明微生态制剂是绝对安全的。Rautio等、Land等分别报道过乳酸菌引起肝脓肿和心内膜炎。益生菌本身存在稳定性差的弱点,菌株在传代过程中可能发生变异,出现耐药菌株,其中的耐药因子可能横向传播致抗生素无效,如何储藏及如何确定有效期以保证活菌的数量?如何使益生菌通过胃肠道后仍能保持活力?多少益生菌制剂才有疗效?怎样才算达到了微生态平衡的标准?如何评价益生菌制剂的有效性?目前尚缺乏系统完整的科学资料,也较难对益生菌制剂的效用作量化评价。此外,应注重个体差异,并且这种差异较大,理论上应是根据个体的实际情况采用个体化的干预。这些问题如果能得到解决,都将对其临床应用产生深刻的影响。

肠道微生态、宿主及外环境三者之间互为因果的关系和肠道微生态和肠屏障之间的作用机理目前还不清楚,随着分子生物学研究方法进展,将更能较为清晰地理解肠道微生态改变与肠道相关疾病的关联性,肠道微生态的开发和利用才有可能获得突破。

 

 

作者:秦环龙,梁勇

作者单位:上海交通大学附属第六人民医院普外科

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